高選擇性與可擴展性：康寧反應器在連續流硝化工藝中的創新應用

更新時間：2025-06-10 點擊次數：924

研究背景：

硝基芳香族化合物是一類重要的化學品，作為芳香胺、偶氮化合物及亞硝基芳烴的關鍵前體，其衍生物在炸藥、染料、農藥及藥物等行業中具有廣泛應用，凸顯了其在化工及相關領域的核心地位。

作為芳香族化合物最基本的取代反應之一，硝化反應近年來在合成方法上取得了顯著進展。盡管采用混酸（HNO₃和H₂SO₄）的硝化工藝仍然是合成硝基芳香族化合物的主流方法，但這一工藝面臨著諸多安全與環境挑戰：

爆炸性風險：硝基化合物本身具有高度爆炸性，且親電硝化反應過程中強烈的放熱特性增加了傳統間歇反應器中維持穩定反應條件的難度，從而顯著提升了安全風險。
環境污染：硝化反應會產生大量廢酸，若未能妥善處理，可能導致嚴重的環境問題，如水體酸化和土壤退化。
反應局限性：傳統硝化方法在反應選擇性和產率方面存在顯著缺陷。由于反應參數難以精確控制，常導致選擇性和產率的波動，制約了可靠且高效的工業化生產。

針對上述問題，康寧反應器應用認證實驗室（AQL）西華大學王周玉教授和宋巧副教授團隊，利用康寧連續流反應器提出了一種創新的芳香族化合物硝化策略。這一技術能夠顯著提升產率，并實現優異的單硝化選擇性，為硝基芳香族化合物的綠色、高效生產提供了可靠的解決方案。

圖1 之前的工作與本研究對比

通過優化酸與底物的摩爾比，微反應器模塊數量減少至五個，反應時間由原來的90秒顯著縮短至29秒。

新工藝有效降低了工業化實施中的固定成本，同時顯著提升了工藝的可操作性和經濟可行性。

廢酸回收策略的整合進一步緩解了酸處理難題，實現了更綠色環保的生產流程。

與作者先前的方法相比，該新工藝在產物產率和單硝化產物選擇性方面均取得了顯著提升。

連續流工藝探討

對二甲苯連續硝化

對二甲苯是一種重要的化工原料，廣泛用于染料、塑料、藥物及農藥的合成。在本研究中，選擇對二甲苯（p-二甲苯）作為模型底物，以優化硝化反應條件。

圖2 連續流反應器裝置及條件優化

混酸制備：將98%濃硫酸用水稀釋至所需濃度后，與97%濃硝酸按特定摩爾比混合，制備硝化所需的混酸溶液。
底物選擇：以p-二甲苯作為硝化反應的模型底物。
反應器配置：混酸和底物通過進料口分別進入連續流微反應器（康寧AFR實驗室反應器，配備2.7 mL微反應器模塊），實現高效的硝化反應（圖2）。
產物分析：有機相從反應混合物中分離后，采用氣相色譜對產物進行定量和定性分析，以評估反應效果。

圖3 連續流硝化反應的優化研究

作者針對該工藝進行了系統研究，重點考察了反應溫度、硫酸/硝酸摩爾比、硫酸濃度及硝酸與p-二甲苯摩爾比等關鍵參數。最終確定的最優工藝條件如下：

反應條件：在60°C、硫酸與硝酸摩爾比為1.6、硫酸濃度為70%、硝酸與p-二甲苯摩爾比為4.4的條件下，底物實現了完全轉化。
優化結果：在上述優化條件下，當底物流速為1g/min、混酸流速為12g/min時，p-二甲苯的單硝基化產率達到94.0%，且反應停留時間僅為19秒。

對類似物的擴展應用

為評估該硝化方法的廣泛適用性，作者將反應條件擴展至結構相關化合物的合成，并取得了顯著成果（見表1）。

表1 結構相關化合物合成

對位二甲苯硝基衍生物：該化合物是核黃素（維生素B2）和除草劑Dymron等重要化合物的關鍵前體。采用該硝化方法合成，產率高達96.1%，反應停留時間僅為19秒（表1，條目1）。
硝基氯苯：作為偶氮染料和除草劑（如阿拉克氯）的重要中間體，采用相同工藝，在21秒的停留時間內實現了99.4%的高產率（表1，條目2）。
硝基甲苯：廣泛應用于染料和炸藥合成的化學中間體，通過該方法在僅17秒的停留時間內獲得，產率達到98.1%（表1，條目3）。

厄洛替尼關鍵中間體5b的連續流合成

為進一步驗證該硝化方法的適用性，作者成功合成了化合物5b，這是一種用于合成厄洛替尼（針對非小細胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治療藥物）的關鍵中間體（見圖4）。

圖4厄洛替尼關鍵中間體5b的連續流合成

在優化條件下（30 °C），以二氯甲烷（DCM）作為溶劑，底物實現了完全轉化，順利合成了5b。該反應停留時間為65秒，產品產率達到99.3%，且產品輸出速率為34 g/h，展現了該方法在醫藥合成領域的高效性和可靠性。

放大至中試規模

作者采用配備五個標準流量控制模塊（每個模塊體積為8.3 mL）的康寧AFR G1反應器，進行了鄰二甲苯和對二甲苯的連續硝化放大實驗（見圖5）。實驗重點在于驗證該工藝的可擴展性和工業化潛力。

圖5 連續流放大實驗裝置

放大實驗結果

對位二甲苯：底物進料速率擴大至600 g/h，反應停留時間僅為29秒。在精確調控反應溫度至60 °C的條件下，成功合成對位二甲苯硝基化產物，產率達到94.6%，產品通量高達809g/h。
鄰位二甲苯：鄰二甲苯的硝化反應在78℃條件下進行，產率高達97.6%，產品通量達到835g/h。

與小規模工藝相比，放大實驗最終產物的產率穩定甚至略有提升，充分體現了該工藝的卓越可擴展性以及其在工業應用中的巨大潛力。

廢酸的回收與再利用

混酸硝化工藝的一個主要缺點是產生大量廢酸，如果未能妥善處理，將造成資源浪費并帶來顯著的環境負擔。因此，廢酸的回收與再利用具有重要的實際和工業價值。

回收策略

硝化反應理論上每消耗1摩爾對位二甲苯會產生等摩爾的H2O，同時消耗1摩爾HNO3。基于混酸的初始組成，可計算反應后需補充的H2SO4和HNO3的量。考慮到硝酸的分解，實際添加的硝酸量為理論計算值的1.2倍。

表2 新配制混酸與回收混酸對反應行為的影響

實驗驗證

在最佳反應條件下，廢酸經過分離處理后補充理論量的硫酸和硝酸。實驗結果表明，與使用新配制混酸（表2，條目1）相比，使用回收廢酸（表2，條目2）對反應產率和選擇性影響極小，產物質量保持穩定。這一結果證明了廢酸回收策略的可行性與有效性，同時展現了其在降低成本和減少環境負擔方面的巨大潛力。

總結與展望

本研究開發了一種高效且安全的連續流微反應單硝化工藝，展現了顯著的技術優勢和廣泛的應用潛力。

高產率與優異選擇性：該工藝實現了硝基化合物的高產率和優異選擇性，適用于多種單硝基化合物的連續合成，包括硝基對二甲苯、硝基鄰二甲苯、硝基氯苯及硝基甲苯。
醫藥應用：成功應用于抗癌藥物厄洛替尼關鍵中間體的合成，產率高達99.3%，進一步驗證了該工藝在醫藥領域的適用性。
連續流工業化放大：該工藝已成功放大用于連續生產硝基對二甲苯和硝基鄰二甲苯，產品產量達到800 g/h。在相同反應條件下，產率和選擇性與小規模實驗結果一致甚至有所提升，充分體現了該工藝的可擴展性及工業化潛力。
環保與經濟效益：結合廢酸回收策略，該工藝對產率無顯著影響，同時顯著提升了生產的經濟效益并減少了環境污染，展現了綠色化工的理念。
綜合價值：該連續硝化工藝不僅提供了一種安全、高效的解決方案，還為醫藥及化工行業的硝化反應開辟了新的技術方向，具有廣泛的應用前景。

參考文獻：

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