在酸性條件下兩者都會過度反應生成更穩定的產物——Δ9-THC異構化生成Δ8-THC，Δ8-iso-THC則進一步反應生成Δ4（8）-iso-THC。該步驟通常提供產物的混合物，其需要大量純化以獲得任何純產物。因此控制反應停留時間對該反應過程十分重要。

圖3. 釜式條件下反應參數的篩選

• 實驗研究表明，三氟化硼醚(BF3·OET2)作為CBD制取Δ9-THC的常用酸，在二氯甲烷溶劑中具有較好的轉化率和對Δ9-THC的選擇性；但是在甲苯溶劑中表現出對Δ8-THC較高的活性。

•  隨后作者探究了三氟甲磺酸酯和金屬氯化物的催化活性，發現三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)和AlCl3這兩類催化劑都表現出較好的轉化率和選擇性，其中發現了AlCl3比較特殊，因為之前沒有報道用AlCl3從CBD中制備Δ9-THC。

• 接著作者探究了負載酸試劑的應用，負載的試劑和催化劑有一個潛在的好處就是提純更簡單，結果表明與蒙脫土K10(MK10)和聚乙烯吡咯烷酮負載三氟化硼(PVP-BF3)的使用能顯著提升反應活性，獲得了較好的轉化率和選擇性。

接下來，作者研究了在連續流中的工藝條件，從批量篩選中選出了5種反應效果較佳的酸：MK10、PVP-BF3、BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3。

 

3.1固定床連續流研究

對于負載酸催化劑MK10和PVP-BF3，作者采用固定床連續流構型。

圖4. 固定床流動配置

實驗結果顯示，負載型酸催化劑沒有表現出足夠的穩定性，反應性能會隨著時間的變化而下降，固體酸的失活是限制其合成應用的一個重要缺點。

 

3.2 雙進料連續流研究

對于BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3催化劑，作者采用雙進料連續流裝置.

 

圖5. 雙進料連續流配置

 

研究表明：

（1）在連續流中，BF3·Et2O催化劑的性能沒有得到顯著提升；

（2）對于TMSOTf，通過控制停留時間，在室溫下2分鐘停留時間內Δ8-THC的選擇性可以達到91%，收率達到98%；

（3）通過優化AlCl3的當量，發現提高反應溫度，在0.2當量的AlCl3下可以獲得良好的性能，在37℃和18分鐘停留時間下，反應轉化率>99%，Δ9-THC的選擇性為92%。

研究小結

• 作者開發了從CBD的酸催化分子內環化，高收率制備δ9-THC和δ8-THC的連續流新方法；

• 利用連續流技術精確控制反應參數，大大提高了反應的選擇性和收率；

• 該方法克服了傳統的合成方法會產生難以純化的混合物的問題，就有良好的應用前景。