· 柯提斯重排反應

在化學品實際生產中，柯提斯重排反應（英文Curtius rearrangement）是常見制備伯胺的方法，但因為反應涉及到疊氮化合物的參與并產生氮氣是一類典型“危險反應”。加強反應的過程控制對此類反應的安全進行至關重要。

連續流微反應器可以顯著提高有效傳質和傳熱，還可以限制有害中間體的數量，減輕安全隱患。

近期輝瑞公司在對新型ACC抑制劑的研究中成功應用連續Curtius重排反應合成啶內酰胺部分（6，Scheme 1）。

勃林格殷格翰公司的研究人員在生產目標化合物7（Scheme 1）的Curtius重排反應過程中，通過連續流降低了批次中芐醇含量并且連用在線IR監測，實現了0.75 kg / h的產量（約80％的收率）。

· 關于固定化酶催化

固定化酶催化技術的發展，使生物催化在合成工藝中得到拓展。該項技術具有以下優缺點。

連續流技術可通過增強的傳質來提高生物轉化的速度，以小結構促進大生產；可以嚴格控制反應參數以提高產量和生產率。

隨著連續流技術在合成過程中的成功應用，研究者也把關注點拓展到下游的分離和純化工藝上來。

二、 實驗詳情

· 概述

近柏林大學化學院Marcus Baumann等人研究了在連續Curtius重排過程中，利用酶的化學選擇性將雜質標記和修飾成新化合物，這些化合物可使用常見純化技術輕松清除。是比較新穎的合成組合和相應的下游加工工藝創新。

· 連續流+生物酶催化的Curtius重排

1、 使用芐醇（BnOH）作為親核試劑的Curtius重排過程的中間體異氰酸酯與（Scheme 3）高沸點產品9a-d的共極性，除去殘留的芐醇在放大規模上是比較困難。

2、 使用生物催化可以促進在連續流下的簡單純化。以 4-（三氟甲基）苯甲酸（8a）轉化為相應的Cbz-氨基甲酸酯9a為例（Scheme 4）

3、 利用南極洲念珠菌脂肪酶B（CALB）作為催化劑，在丁酸乙烯酯（10）存在下，將苯甲醇轉化為丁酸芐酯（11）。酶床的長度約為8 cm的CALB色譜柱可以使芐醇的*轉化。酶的性能在數次運行中（5×1 mmol規模）并沒有降低，蒸發并萃取（EtOAc / H2O）后，分離出產物9a。

· 放大反應

為了證明該流程的可擴展性，進行了放大實驗。

使用上述流動裝置（Scheme 5），并與裝有3.0 g固定CALB的更大的色譜柱以0.5 mL / min的流速泵送DPPA（0.9 M的甲苯溶液）和底物（1 M的甲苯溶液，1.0當量的NEt3、1.8當量的BnOH）。粗產品蒸發并從庚烷中結晶為白色結晶固體。分離的產率為83％，得到22g純的氨基酸酯9a，通過量為6.6g / h。

在整個放大過程中，樣品均通過HPLC和1H NMR光譜進行了分析，所有情況下都使用CALB對殘留的苯甲醇進行了定量轉化（圖2）。

圖2固定化酶柱子的外觀

三、實驗總結

該工藝過程中殘留的苯甲醇轉化為丁酸芐酯，在分離過程中可以輕松清除丁酸芐酯。研究證明了連續的Curtius重排反應與有效的生物催化轉化相結合的優勢。

在連續過程的放大過程中，固定在玻璃柱中的固定式CALB非常穩健。以高收率和分析純度分離出所需產品，不到4小時約22 g的產品。

在連續流工藝的純化處理環節使用酶作為純化工具突出了連續流工藝下游處理工藝的創新，為連續流工藝應用擴展提供了新的思路。

綜上該研究很好的將連續流技術和酶催化技術結合，相互促進，有效降低了合成工藝后處理的難度，提高了整個連續化生產效率。在化學合成工藝的探索中有更多像這樣多項技術結合產生促進作用的“有趣反應”，等著大家去探究！

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本文參考：DOI 10.1021/acs.oprd. 0c00420

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